Die Region der Kilikischen Ebene stellte in vielen Epochen eine wichtige Verbindung zwischen Syrien – und damit verbunden auch Mesopotamien und Ägypten –, Zypern und dem anatolischen Hochland dar. Verdeutlicht wird dies durch das archäologische Material bereits für das Chalkolithikum, während dessen sowohl Keramikwaren auftreten, die Parallelen in Nordsyrien und Nordmesopotamien aufweisen, als auch solche, die Bezüge zur Keramik Inneranatoliens erkennen lassen. Einflüsse der nordmesopotamischen Halaf-Kultur sind in Kilikien ebenso fassbar wie solche der darauf folgenden ‘Ubaid-Kultur. Ein besonders enger Kontakt scheint bereits in diesen Epochen zur östlich benachbarten ’Amuq-Ebene (’Amuq E und F) bestanden zu haben, die von Kilikien durch den Amanus getrennt ist. Die ersten gesicherten inschriftlichen Erwähnungen des Ebenen Kilikien datieren in das erste Viertel des 2. Jahrtausends v. Chr., in denen vom »Land Kawa« die Rede ist. Spätestens gegen Ende der Mittelbronzezeit (um 1600 v. Chr.) haben sich die hurritische Sprache und Religion in Kilikien verbreitet und mit dem vorher hier schon heimischen Luwisch, eine dem hethitischen verwandten indo- europäischen Sprache, vermischt. Diese Epoche war geprägt durch die Existenz des Königreiches Kizzuwatna, das sich um die Mitte des 2. Jt. v. Chr. formiert hat und bis zu seiner endgültigen Einverleibung ins Hethitische Großreich um 1350 v. Chr. als eigenständige Macht und Pufferstaat zwischen dem Hethiterreich und dem hurritischen Großreich Mittani existierte. Bezeugt sind mehrere Könige. Die Rolle von Kizzuwatna in der hethitischen Kulturgeschichte und politischen Geschichte war bedeutend: Das Land bot den Hethitern Zugang zu Syrien, wodurch einerseits der Handel profitierte und man andererseits strategische Vorteile erhielt. Auf kulturellem Gebiet hat Kizzuwatna das Hethitische Reich entscheidend mitgeprägt. Das Land mit seiner hurritischen und luwischen Bevölkerung und mit seiner Öffnung nach Syrien hat die hethitische Kultur in vielerlei Hinsicht beeinflusst, insbesondere auf dem Gebiet der Religion. Nach dem Untergang der spätbronzezeitlichen Staatenwelt löste sich auch die Gebietseinheit Kizzuwatna auf. Aus ihr gingen im frühen 1. Jahrtausend v. Chr. vermutlich die beiden Kleinreiche Hilakku im Taurusgebiet nördlich von Adana und Que (Qawa) im Ebenen Kilikien hervor, die mit den anderen späthethitischen Fürstentümern in Tabal (nördlich des Taurus) und in Nordsyrien in Kontakt standen. Beide Territorien gerieten unter den politischen Druck Assyriens und wurden zeitweise zu dessen Provinzen. In den in Azatiwataya (Karatepe) entdeckten, aus dem frühen 8. Jh. stammenden Inschriften Azatiwadas, des Protektors des damals wohl noch minderjährigen Königs Awarik, wird das gesamte Königreich als ‘mq ’dn »Ebene von Adana« und Awarik als mlk dnnym »König der Danunäer« aus dem bt mpš »Haus des Mopsos« bezeichnet. Dieser Mopsos, phönizisch MP∞, luwisch »Muksa«, der nach griechischer Überlieferung im 12. Jh. v. Chr. in Pamphylien und Kilikien regiert haben soll, könnte ein später Herrscher Tarhuntaššas gewesen sein. Im Ebenen Kilikien sind mehrere Orte nach ihm benannt (z. B. Mopsuhestia). Der in den Karatepe-Inschriften erwähnte Awarik / Warikas (assyr. Urikki / Urik), ein Zeitgenosse des assyrischen Königs Tiglat-Pileser III., nennt in seiner etwas jüngeren Inschrift auf der Statue von Çineköy sein Land Hiyawa. Dieses Toponym lässt sich etymologisch vermutlich mit den assyrischen Formen Qawe / Quwe / Que und der spätbabylonischen Form Hume in Verbindung bringen. Falls eine Identität dieses Awarik mit dem in der Inschrift des Pihala’as (= Pellas) am Cebelires Dağı genannten Urikku vorliegen sollte, hätte der Einflussbereich Ques bis in die Gegend von Alanya gereicht. Que war seit Tiglat-Pileser III. (744–727 v. Chr.) zunehmendem Druck Assyriens ausgesetzt und wurde vermutlich unter Salmanassar V. (726–722 v. Chr.) endgültig als Provinz fest in das Assyrische Reich integriert. Es blieb in der Folge trotz gelegentlicher Rebellionen Provinz zunächst des Assyrischen und später des Babylonischen Reiches. Im Achämenidenreich wurde es unter der vermutlich aus Hilakku stammenden Dynastie der Syènnesis – eines von den Griechen als Personennamen missgedeuteten luwischen Titels (> suwanassa »zum Hund gehörig«) – mit dem benachbarten Hilakku und der westlich Uras (= Seleukeia, Silifke) gelegenen Region des späteren »Rauen Kilikien« zu einer Provinz vereinigt. Vermutlich resultierte daraus die Übertragung des Landesnamens »Kilikien« auf die beiden geographisch und morphologisch so unterschiedlichen Regionen. In Hellenistischer Zeit war Kilikien zwischen den Reichen der Seleukiden und der Lagiden umstritten. Neu beziehungsweise wieder gegründet werden Seleukia am Kalykadnos (anstelle des alten Hyria = Ura?), Aigéai und Arsinoe als autonome Städte sowie vermutlich auch Olba. Unter Pompeius wurde das Ebene Kilikien, das er von einheimischen Seeräubern eroberte, zur römischen Provinz, ließ es aber zunächst von einem einheimischen Regenten namens Tarkondimotos verwalten. Im Jahre 51/50 v. Chr. war Cicero Statthalter der Provinz mit Sitz in Tarsus. Später gehörte Kilikien zum Byzantinischen Reich sowie zum Kalifat der Umayyaden und Abbasiden. Im Mittelalter war es zeitweise als Kerngebiet des christlichen Kleinarmenischen Reiches unabhängig.